Dentro de la acción fisiológica se ha determinado que la concentración plasmática de ascorbato necesaria para provocar citotoxicidad en las células cancerosas solo se consigue con la administración intravenosa de vitamina C. En un estudio realizado por Hoffer, et al.⁵, se determinó que concentraciones de vitamina C pueden alcanzar cifras de 25 mmol - 30 mmol con la infusión intravenosa de 100 g de vitamina C, manteniéndose en la sangre alrededor de 10 mmol durante al menos 4 horas. Con ello, concluyen que dicha concentración y tiempo es suficiente para lentificar el crecimiento de células cancerosas. Esto ha sido de vital importancia por la seguridad y la eficacia del ácido ascórbico en dosis altas como tratamiento para varios tipos de cáncer como: ovario, cerebro, próstata y pulmón, ya sea usado como monoterapia como en combinación con quimioterápicos.⁵

Sin embargo, en otro estudio realizado por Padayatty y Levine⁶, se demostró que las concentraciones plasmáticas de vitamina C en una ingesta de 100 mg/día, los valores plasmáticos en hombres fueron de 56 uM y en la ingesta de 400 mg/día fue de 70 uM. En relación a mujeres, el consumo de 100 mg/día, equivale a 62 um y en 400 mg/día, equivale a 73 uM.

Se ha determinado que las concentraciones plasmáticas de vitamina C administradas vía venosa pueden llegar hasta 21 000 uM/L a dosis de 60 g/día, en contraste, las concentraciones plasmáticas después de la administración vía oral de 3 g/día, alcanza un máximo de 220 uM/L causado por el límite de absorción intestinal. Igualmente, se determinó que el efecto prooxidante debido a la generación de peróxido de hidrógeno, afecta a las células tumorales en concentraciones entre 1 000 a 5 000 uM/L. En estudios de fase I relacionado con cáncer gástrico o colorrectal metastásico, se encontró que dosis utilizadas de 1,5 g/día sin encontrar toxicidad ni efectos adversos y sin interacción con la quimioterapia. En otro estudio similar, se determinó la mejoría sintomática, sobre todo en el incremento de la capacidad funcional.⁷

Dentro de varias investigaciones, se ha reportado que existe un efecto benéfico de la administración venosa de vitamina C en altas dosis en paciente con cáncer, esto debido al efecto prooxidante que esta vitamina provoca, al causar muerte apoptótica de células cancerígenas de la periferia del tumor, evitando el desarrollo de la angiogénesis y metástasis. En un metaanálisis de 2019, se concluyó inclusive que la administración de 100 mg diarios de vitamina C disminuye en un 20 % la mortalidad asociada al desarrollo del cáncer de mama.⁸

Una de las propiedades de la vitamina C es la oxidación reversible, que provoca una actividad catalítica. Uno de los ejemplos es la reducción del ion férrico a ion ferroso. Este cambio es de vital importancia, ya que presenta un rol especial en la síntesis del ADN. Otro efecto que produce la vitamina C es la regulación de los niveles de los factores de transcripción HIF1 (factor inductor de hipoxia-1) por medio de las enzimas del grupo de las hidrolasas, dependientes de la acción del ácido ascórbico (Fe₂+/2-oxoglutarato-dioxigenasa dependiente). Si existe deficiencia de cofactores, la actividad de las hidrolasas se encuentra alterada, generando un aumento de la estabilización y activación del HIF-1.

El HIF regula la inmortalidad celular, angiogénesis o la resistencia de las células en la quimioterapia o radiación por medio de la regulación de la transcripción de cientos de genes. Por tanto, la elevación de la proliferación genera un acceso sin control de las células cancerígenas a los nutrientes, incluyendo glucosa y oxígeno, lo que causa un metabolismo anaerobio en las células.

El nivel de HIF1 en las células depende de la cantidad de oxígeno que puede aumentar por la activación de los oncogenes. La vitamina C es considerada uno de los moduladores epigenéticos, porque está relacionado a la reprogramación de las células hidrolasas, como la 2OG-dioxigenasa o la proteína TET, en la que la vitamina C induce a una demetilación en TET1/TET2. Debido a esto, se ha evidenciado que la vitamina C induce a una adecuada transcripción coordinado por el TET1. La deficiencia de vitamina C reduce el número de células germinales y llevan a una expresión inadecuada del gen TET1-dependiente. La importancia del gen TET es por su propiedad supresora, que es observado en varios genes donde este se encuentra mutado, y en donde su expresión se encuentra reducida. Se ha demostrado que la expresión del TET puede ser inhibida por el K-Ras, llevando a la reducción del 5-hidroximetilcitosina (5hmC). Como resultado, esto lleva a la disminución en la expresión de los genes proapoptósicos.⁹

Varios estudios^9,10 demuestran la toxicidad del ácido ascórbico a las células cancerígenas, aunque el mecanismo exacto no ha sido claro. Se presume que el efecto es por medio de la actividad pro-oxidativa del ácido ascórbico, que lleva a la formación de H₂O₂ y de estrés oxidativo. La actividad pro-oxidativa del ácido ascórbico depende de la presencia de la cantidad de hierro, e interesantemente, los radicales libres de oxígeno promueven el incremento de los niveles de hierro lábil. Con todo esto en mente, los niveles elevados de hierro reconocidos en las células cancerígenas activas dependientes de hierro, inducen a la adaptación a la hipoxia y estimula la proliferación.

En altas dosis de vitamina C en el tratamiento del cáncer, con estudios in vitro, se ha demostrado que varias líneas tumorales, ya sea carcinoma epidermoide, pancreático, cuello uterino, colónico y de mama, son sensibles a las dosis elevadas de vitamina C. Un estudio de Kaźmierczak-BaraÅ„ska, et al.⁹ en 2021, mostró que cinco de seis exámenes de varias líneas de cáncer de próstata son sensibles a niveles milimolares de ácido ascórbico. El efecto de las altas dosis de ácido ascórbico en las células cancerígenas es por la formación de H₂O₂ en el espacio extracelular. Debido a esto, se genera una autofagia oxidativa inducida por el estrés en las células cancerígenas. En breves palabras, se ha demostrado que la vitamina C actúa como antioxidante y como prooxidante.

Otra característica de los cánceres es la presencia de una marcada deficiencia de vitamina C, por lo que si se restaura o se llega a recuperar los niveles fisiológicos de esta vitamina, se consigue ralentizar el crecimiento de las células malignas. Como bien se sabe, las concentraciones bajas de vitamina C son administradas por vía venosa, su acción es primordialmente antioxidante y mantiene los niveles suficientes de hierro en estado ferroso, lo que promueve la actividad de las dioxigenasas.

En dosis más altas, tiene acciones prooxidantes, que ocasionan estrés oxidativo y agotamiento de la glutatión reducida, lo que conlleva la acumulación de especies reactivas de oxígeno. Asimismo, se ha descubierto que la vitamina C en dosis altas, aumenta la sensibilidad de múltiples neoplasias hematopoyéticas al uso del trióxido de arsénico, además de aumentar la quimiosensibilidad y radiosensibilidad de varias células cancerosas, como las células del glioblastoma de ovario, pancreático y carcinoma de pulmón de células no pequeñas. Como dato curioso, el aumento del hierro lábil y la depleción del glutatión son causantes de la ferroptosis, que es una forma de muerte celular no apoptósica provocada por la peroxidación lipídica letal. Con este apunte, siguiente argumento de la vitamina C tendrá sentido.

La vitamina C en dosis altas promueve una mayor movilización del hierro junto con la actividad redox y la depleción del glutatión; no obstante, esta puede inclusive inducir ferroptosis como mecanismo adicional para su efecto anticanceroso. Por lo cual, la oxidación del ADN mediado por el TET inducido por la vitamina C, imita una respuesta al daño del ADN de las células de la leucemia mieloide aguda, haciéndole hipersensible a la inhibición de poli ADP ribosa polimerasa (PARP), lo que le hace más sensible al tumor por el daño del ADN provocado por la quimioterapia y, por ende, a la letalidad de la célula.¹¹

Uno de los efectos de la vitamina C es la inhibición de adenilato-ciclasa, lo cual detiene la expresión de varios genes que se encuentran bajo el control de la vía del AMP cíclico. En un estudio realizado en 2009, se determinó que la vitamina C disminuye la expresión de varias subunidades del factor de inicio de la traducción, ARN transferencia y genes que regulan la progresión del ciclo celular y detiene, a su vez, la fase S de las células proliferativas. En estudios in vivo, la vitamina C inhibió el crecimiento de células progenitoras leucémicas en pacientes con leucemia mieloide aguda.

Las concentraciones usadas in vitro para generar toxicidad en las células cancerosas pueden alcanzarse por administración intravenosa. Al igual que la oxidación del glutatión, se produce una formación y acumulación de peróxido de hidrógeno (H₂O₂), provocando apoptosis. Este papel de inducción a apoptosis por H₂O₂ en la leucemia mieloide aguda, se ha confirmado usando catalasa para anular la apoptosis inducida por vitamina C.¹²

En un meta-análisis realizado por Camarena y Wang³ en 2016, se evidenció el beneficio de la administración de vitamina C para reducir la mortalidad provocada por el cáncer de mama en 17 000 pacientes. Asimismo, se ha demostrado la sobreexpresión del TET1 en el cáncer de mama y del TET2 en el melanoma, lo cual lleva a restablecer el perfil de 5hmC normal en las células cancerosas y disminuir su malignidad e invasividad. La vitamina C actúa como cofactor del TET, lo que mejora y maximiza la actividad catalítica de las TET existentes en células cancerosas.

En un estudio realizado en 2018 por Shenoy, Creagan, Witzig y Levine¹³ en ratones, determinaron que el ascorbato consumido por vía oral puede ser eficaz como agente para prevenir o posponer el desarrollo de ciertos tipos de malignidad en individuos genéticamente propensos. Un ejemplo son individuos con células hematopoyéticas con mutación TET2, individuos haplodeficientes de VHL, que predisponen a carcinoma de células renales.

Lykkesfeldt y Tveden-Nyborg⁴, midieron las concentraciones de altas dosis de vitamina C en los tejidos tumorales en ratones, donde se evidencia que la administración diaria fue necesaria para retrasar el crecimiento tumoral y suprimir la transcripción del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1). Del mismo modo, se demostró que la administración en infusión permitió que exista una eliminación retardada por parte del tejido tumoral. En tejidos tumorales pobremente vascularizados se propuso que la vitamina C en dosis elevadas, combinada con el entorno tumoral hipóxico, induce a la formación de niveles citotóxicos de, por ejemplo: peróxido de hidrógeno (H₂O₂), brindando un papel fundamental de ácido ascórbico en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, se sugiere que las concentraciones milimolares plasmáticas administradas por vía venosa se normalizan a niveles fisiológicos en 16 horas aproximadamente. Curiosamente, estos valores se pueden mantener elevados por aproximadamente 48 horas en el tejido tumoral.⁴

En las células cancerosas la presencia del estrés oxidativo es mayor debido a que existe un aumento de mitocondrias defectuosas y una tasa metabólica aumentada. Debido al incremento de radicales libres de oxígeno se incrementa el desequilibrio en la composición genética que motiva el crecimiento tumoral y, a su vez, la proliferación celular. Los niveles elevados de estos es un peligro para las mismas células cancerosas, ya que no presentan vías de señalización adecuadas. Por lo que, ya que los radicales libres de oxígeno inducen al desarrollo del cáncer, los tratamientos antioxidantes deben ser estudiados y considerarlos como anticancerígenos. Se debe recordar que, a medida que las células cancerígenas producen más peróxido de hidrógeno y OH, se vuelve más susceptible al efecto de la vitamina C.¹

En estudios recientes en células cancerígenas colorrectales, los genes mutados KRAS y BRAF, mostraron ser vulnerables a una dosis alta de vitamina C. El efecto se produjo debido a que la glucosa (y la glucólisis inducida y necesaria para las células cancerígenas) y el ácido ascórbico tienen una estructura similar de DHA, lo que le permite ser absorbidos por el KRAS y el BRAF. Dentro de estas células, la vitamina C se transforma en glutatión y fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), produciendo radicales libres de oxígeno dentro de las células cancerígenas. Esta NADPH se reduce posteriormente a dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD +), que inhibe la acción del glicerato 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (enzima glucolítica necesaria para el uso de la glucosa y la glucólisis), desactivado por los mismo radicales libres de oxígeno generados dentro de las células por la transformación de la vitamina C en los cofactores mencionados. Finalmente, la inhibición de la GAPDH en este tipo de células KRAS y BRAF, muy dependientes de la glucosa y la glucólisis, presentan una falta de energía, lo que generará la muerte celular de dichas células cancerígenas.

En relación al efecto de la vitamina C en el melanoma, se propuso que la vitamina C actúa como cofactor enzimático que se une directamente al dominio del TET, lo que provoca un aumento en la actividad enzimática. Las concentraciones plasmáticas entre 100 y 200 uM, inducen apoptosis en ciertas células de melanoma por regulación negativa de la clusterina, con posterior activación de BAX y el secuestro de Bcl-XL en las mitocondrias, ocasionando apoptosis de estas células.¹

Un estudio realizado y publicado en Albany en 2019 para el tratamiento del cáncer, utilizó doxiciclina, ya que este actúa como un inhibidor del ribosoma mitocondrial (28S), cuyo efecto se traduce en la inhibición de la traducción de proteínas mitocondriales. Evidencias in vitro e in vivo han respaldado los efectos inhibidores de la doxiciclina en el crecimiento del cáncer por la inhibición de la propagación de las células madre cancerígenas, demostrando una disminución del 40 % de la expresión de marcadores de estas células madre en muestras de tumores de cáncer de mama. Ahora, se añadieron dos agentes adicionales: azitromicina y vitamina C. La acción de la azitromicina inhibe el ribosoma mitocondrial grande (39S), además de ser un inductor establecido de la autofagia, y cuyo efecto podría llevar a la mitofagia, que es la eliminación activa de mitocondrias disfuncionales, un efecto adicional es la implicación para el envejecimiento. En cambio, la vitamina C actúa como prooxidante suave, que puede producir radicales libres e inducir la biogénesis mitocondrial. Esta terapia combinada procuró estimular la biogénesis mitocondrial, mientras se inhibe la traducción de proteínas mitocondriales, que causa un agotamiento del ATP y ocasionando, a la vez, un bloqueo eficaz de la producción de proteínas codificadas por el ADN mitocondrial, necesarios para la fosforilación oxidativa.

Con la terapia basada en la combinación de doxiciclina y azitromicina, la tasa de metabolismo mitocondrial y oxidativo y glucólisis se redujo considerablemente. En esta misma investigación, se estudió el perfil metabólico de la doxiciclina, azitromicina y vitamina C, en concentraciones plasmáticas de 1 μM, 1 μM y 250 μM respectivamente, durante tres días. En este tiempo, se redujo el metabolismo mitocondrial oxidativo en un 50 %, la glucólisis aumentó y la reserva glucolítica disminuyó en las células cancerosas. Por tanto, las observaciones a nivel de la acción de la vitamina C se traducen en prooxidante suave y estimula la biogénesis mitocondrial, impulsando un mayor metabolismo mitocondrial y una producción elevada de ATP.¹⁴

Entre varios estudios¹⁴, se ha planteado que la vitamina C disminuye los efectos producidos por la quimioterapia, gracias a las propiedades antioxidantes. Otros estudios¹⁵ han demostrado que la combinación de vitamina C con las terapias contra el cáncer, ayudan a inhibir el crecimiento tumoral en páncreas, hígado, próstata, cáncer de ovario, sarcoma y mesotelioma maligno; junto con esto, se ha revelado el aumento de la calidad de vida, funciones físicas, mentales y emocionales en pacientes que son administrados vitamina C vía intravenosa; conjuntamente de la disminución de efectos adversos como: fatiga, náusea, vómitos, dolor y pérdida de apetito. Las dosis intravenosas de vitamina C tuvo buena tolerancia, incluido a dosis de 1,5 g/kg.

• Los pacientes con cáncer de mama y con cáncer de páncreas metastásico experimentaron menos efectos secundarios debidos a la quimioterapia después de ser administrados vitamina C vía venosa.

• En algunos estudios se demostró que la administración simultánea de vitamina C y oxaliplatino o Irinotecán, inhibió el crecimiento tumoral in vivo y el efecto fue mayor en combinación.

• La vitamina C es un quimiosensibilizador con terapia combinada con Gefitinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

• Otro estudio demostró que dosis altas administradas de vitamina C en el cáncer de ovario, indujo a un daño en el ADN de las células cancerígenas, un agotamiento del ATP celular y activación de las quinasas de señalización de estrés, ATM (ataxia telangiectasia mutada), y la proteína activada por AMP quinasa.

• La combinación de vitamina C a la administración de los agentes quimioterapéuticos carboplatino y paclitaxel redujeron la toxicidad asociada a estos quimioterapéuticos en el cáncer de ovario.¹⁵

La vitamina C en dosis farmacológicas tiene un efecto, en este caso pro-oxidativo, muy diferente a la vitamina C en condiciones fisiológicas. El efecto pro-oxidativo de la vitamina C en dosis altas y en ciertas condiciones, lleva a la producción de radicales libres de oxígeno, la glicación de las proteínas y daño del ADN.

En concentraciones milimolares, se ha demostrado que la vitamina C provoca la destrucción de varios tipos de células cancerosas, tanto en estudios in vivo como in vitro por la producción de estos radicales. Otro de los efectos de la vitamina C es aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la radiación ionizante combinada con quimioterapia, todo esto causado por causar el aumento de radicales libres de oxígeno y de hierro lábil con actividad redox, lo cual ocasiona una sensibilidad selectiva y una toxicidad pro-oxidativa del ascorbato en dosis altas.¹⁶

En estudios controlados aleatorizados realizados por van Gorkom, et al.¹⁷ en 2019, se revela que en siete de diez estudios, hubo un efecto positivo en la supervivencia por la administración de vitamina C. Uno de esos estudios se realizó en leucemia mieloide aguda en pacientes tratados con decitabina, cuyo efecto in vitro se relaciona con la expresión del TET2, apoptosis y proliferación de células tumorales. Estos pacientes recibieron dosis relativamente bajas de vitamina C vía venosa y su supervivencia media aumentó a los seis meses.

En otro análisis del estudio, la supervivencia global mejoró al añadir vitamina C a la quimioterapia para el cáncer de ovario, sin embargo, el limitante resultó en que el grupo de pacientes fue muy pequeño, por lo que, el aumento de la supervivencia global en ellos no fue significativo. Se observó que la administración vía venosa de la vitamina C causaba un efecto positivo en la supervivencia, mientras que la administración vía oral no se obtuvo ningún efecto en la supervivencia. En nueve estudios analizados para evaluar la respuesta clínica, seis mostraron mejoría. En el primer estudio realizado, se determinó que el 10 % tuvo regresión tumoral, aunque esta regresión se midió en función de hallazgos clínicos y no de imágenes, y la progresión temprana del tumor o la metástasis no siempre se evaluó por histología.

Desafortunadamente, en 14 pacientes evaluados por la administración de vitamina C vía venosa no se obtuvo regresión tumoral. En 15 pacientes evaluados con metástasis ósea, en un 53 %, causó un alivio del dolor al administrar vitamina C vía venosa, versus un 13 % tratados con quimioterapia, adicionalmente de una disminución del uso de estupefacientes. En otro grupo de 20 pacientes con cáncer de próstata, el 75 % tuvo una disminución del PSA después de administrar vitamina C vía venosa, sin embargo, el efecto no se confirmó ya, que en otro ensayo realizado en 23 pacientes, no se obtuvo dicha disminución. Finalmente, la mejora objetiva obtenida fue en pacientes con leucemia aguda, donde tuvieron tasas de respuesta significativamente mejores después del uso de quimioterapia que sin el uso del mismo.¹⁷

En un estudio observacional retrospectivo realizado por Klimant, et al.¹⁸ en 2018, se reveló que en 53 pacientes tratados con 7,5 g de vitamina C intravenoso por cuatro semanas, más la terapia propia para cáncer (quimioterapia, radiación, tratamiento hormonal), se evidenció que trastornos depresivos: fatiga, apetito, alteraciones del sueño, mejoraron significativamente en este grupo de pacientes. Aunque, se debe mencionar que la limitación al estudio fue la falta de aleatorización, el sesgo potencial y la ausencia de resultados de supervivencia.

En otro estudio analizado en base a la calidad de vida en pacientes con cáncer avanzado, se evidenció que los pacientes que recibieron 12,5 g a 100 g de vitamina C dos veces por semana durante cuatro semanas, además de dosis orales de 2 a 4 g/día, demostró que existió una disminución significativa de insomnio, estreñimiento y fatiga después de 2 semanas y una reducción del dolor y una mejoría de la función cognitiva después de 4 semanas.

Se puede inhibir la degradación y remodelación de la matriz extracelular y puede prevenir la metástasis ósea de las células cancerosas al debilitar los efectos del IL-1beta sobre la MMP-3 y la MMP-9 en los condrocitos y disminuir el nivel de ARN de MMP-9 en lo condrocitos. Incluso, la vitamina C también reduce la actividad de las hialuronidasas para inhibir la metástasis del cáncer. Por lo tanto, la vitamina C no solamente promueve la proliferación y maduración de las células T y las natural killer (NKT), sino que también reducen los efectos de en relación al crecimiento del cáncer y metástasis disminuyendo la cantidad de trampas extracelulares de neutrófilos.

Múltiples metástasis pulmonares originadas por un hepatocarcinoma en una mujer de 74 años, tuvo una regresión completa después de diez meses de tratamiento a altas dosis de vitamina C. Otro estudio demostró que la vitamina C en dosis altas, podría detener la migración e invasión de líneas celulares de cáncer de mama por supresión de la transición epitelial-mesenquimal. Inclusive, la dosificación de altas dosis de vitamina C inhibe el crecimiento tumoral por activación de quinasas de señalización de estrés AMPK (proteína quinasa activada por AMP) y ATM (ataxia-telangiectasia mutada). Según la evidencia científica, la vitamina C es eficaz cuando se administra a dosis de 1 g/kg intravenoso por 2 horas dos 2 por semana o con más frecuencia.¹⁹

Un estudio realizado por Sant, et al.²⁰ en 2018, demostró que la vitamina C a niveles plasmáticos de 100 uM, mantiene un nivel elevado de 5hmC en células MDA-MB-231 (línea celular humana de adenocarcinoma de mama, más usado en estudios in vitro). Debido a que esta línea celular tiene enzimas TET, la vitamina C puede catalizar eficientemente la reacción de hidroxilación. El aumento de la 5hmC conduce a un cambio en la metilación-desmetilación del ADN, lo que conduce (teóricamente) a cambios en el transcriptoma (ARN-secuencial), todo esto generado por la administración de vitamina C. Otro de los efectos de la vitamina C es codificar y regular positivamente la expresión de TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF), encargado de inducir apoptosis.²⁰

Como dato adicional, se determinó el efecto de las caspasas para la inducción de la apoptosis, los cuales resultaron aumentados, por lo tanto, se determinó en este estudio que la vitamina C induce la apoptosis de las células de cáncer de mama por aumento de la expresión del TRAIL, que activa las caspasas y BAX (inductor proapoptósico), reduce el Bcl-cL (regulador antiapoptósico) y libera inclusive el citocromo C que activa el apoptosoma, lo que activa a la caspasa 9 y, esta a su vez, activa la caspasa 3 y esto desencadena la apoptosis.

En el estudio por parte de Lee, et al²¹ en 2019, se determinó que dosis altas de vitamina C inhibió el crecimiento celular de TAM-R/MCR-7 (línea celular de cáncer de mama), donde existieron efectos antiproliferativos selectivos sobre células de cáncer de mama resistentes a quimioterapia.